Autour du diabète

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Anomalies du métabolisme des acides organiques et des acides aminés

Phénylcétonurie

Formes variantes

Symptomatologie

Diagnostic

Traitement et pronostic

Pathologies du métabolisme de la tyrosine

Tyrosinémie transitoire du nouveau-né

Tyrosinémie de type I

Tyrosinémie de type II

Alcaptonurie

Albinisme oculocutané

Pathologies du métabolisme des acides aminés branchés

Leucinose

Acidémie isovalérique

Acidémie Propionique

Acidémie méthylmalonique

Pathologie du métabolisme de la méthionine

Homocystinurie classique

Autres formes de l’homocystinurie

Cystathionurie

Déficit en sulfite oxydase

Pathologies du cycle de l’urée

Symptomatologie

Diagnostic et traitement

Pathologies du métabolisme des glucides

Maladies du stockage du glycogène

Les glycogénoses sont provoquées par des carences en enzymes impliquées dans la synthèse ou la dégradation du glycogène ; les carences peuvent survenir dans le foie ou les muscles et causer une hypoglycémie, un dépôt de glycogène anormal en quantité ou de par sa structure (possibilité de dépôts de métabolites intermédiaires) dans les tissus.

L’hérédité pour les maladies de stockage du glycogène (glycogénose) est autosomique récessive sauf en ce qui concerne la glycogénose de type VIII/IX, qui est liée à l’X. L’incidence est estimée à près de 1 naissance sur 25000, ce qui peut être sous-estimé car des formes modérées peuvent ne pas être diagnostiquées.

L’âge de début, la symptomatologie et la gravité varient selon le type, mais la symptomatologie est le plus souvent celle de l’hypoglycémie et de la myopathie. Le diagnostic est évoqué par l’anamnèse, l’examen et la détection de glycogène et de ses métabolites intermédiaires dans les tissus par IRM ou biopsie.

Le diagnostic est confirmé par une diminution importante de l’activité enzymatique dans le foie (types I, III, VI et VIII/IX), dans le muscle (types IIb, III, VII et VIII/IX), dans les fibroblastes issus de biopsie de peau (types Iia et IV) ou dans les GR (type VII) ou par l’absence d’une augmentation du lactate veineux lors du test d’effort semi-ischémique de l’avant-bras (les types V et VII). Le pronostic et le traitement varient selon le type, mais le traitement comprend généralement une supplémentation diététique avec de la Maizéna afin de procurer une source de sucre lent pour les formes hépatiques de glycogénose et une activité physique restreinte pour les formes musculaires.

Des anomalies dans la glycolyse (rares) peuvent entraîner des syndromes semblables à ceux des glycogénoses. Les carences en phosphoglycérate kinase, en phosphoglycérate mutase et en lactate déshydrogénase imitent les myopathies des glycogénoses de types V et VII ; les carences en protéines de transport du glucose de type 2 (syndrome de Fanconi-Bickel) imitent les hépatopathies observées dans d’autres types de glycogénoses (par ex. I, III, IV, VI).

Galactosémie

La galactosémie est provoquée par des carences héréditaires en enzymes qui transforment le galactose en glucose. La symptomatologie comprend un dysfonctionnement du foie et des reins, des troubles cognitifs, une cataracte et une insuffisance ovarienne prématurée. Le diagnostic est effectué par analyse enzymatique sur GR. Le traitement consiste à éliminer le galactose de l’alimentation. Le pronostic physique est excellent sous traitement, mais les paramètres cognitifs et de performance sont souvent en dessous de la normale.

On trouve le galactose dans les produits laitiers, les fruits et les légumes ; les carences enzymatiques autosomiques récessives causent 3 syndromes cliniques.

Déficit en galactose-1-phosphate uridyl transférase : ce déficit entraîne une galactosémie classique. L’incidence est de 1/62000 naissances ; la fréquence des porteurs hétérozygotes est de 1/125. Le nourrisson devient anorexique et développe un ictère en quelques jours ou semaines d’absorption de lait au sein ou artificiel contenant du lactose. Des vomissements, une hépatomégalie, un retard de croissance, une léthargie, ne diarrhée et une septicémie (généralement à eschérichia coli) se développent, ainsi qu’un dysfonctionnement rénal (par ex. protéinurie, aminoacidurie, syndrome de Fanconi), aboutissant à une acidose métabolique et un œdème. Une anémie hémolytique peut également être observée. Sans traitement, les enfants restent petits et développent un retard mental et de parole, des troubles de la marche et de l’équilibre dans leur adolescence ; beaucoup ont également une cataracte, une ostéomalacie (provoquée par une hypercalciurie) et une insuffisance ovarienne prématurée. Les patients qui ont la variante Duarte ont un phénotype beaucoup plus bénin.

Déficit en galactokinase : les patients développent une cataracte du fait de la production de galactitol, qui endommage les fibres du cristallin par phénomène osmotique ; l’HTA intracrânienne idiopathique (pseudo-tumeur cérébrale) est rare. L’incidence et de 1/40000 naissances.

Déficit en uridine diphosphate galactose 4-épimérase : il y a des phénotypes bénins et sévères. Au Japon, l’incidence de la forme bénigne est de 1/23000 naissances ; il n’existe aucune donnée concernant l’incidence de la forme la plus grave. La forme bénigne est limitée aux GR et aux GB et ne provoque pas de symptômes cliniques. La forme sévère entraîne un syndrome indiscernable de la galactosémie classique, bien que parfois avec surdité.

Diagnostic et traitement

Le diagnostic est suggéré cliniquement et conforté par des taux élevés de galactose et par la présence de substances réductrices autres que le glucose (par exemple, galactose, galactose 1-phosphate) dans l’urine ; le diagnostic est confirmé par l’analyse enzymatique sur GR, tissu hépatique ou les deux. La plupart des états exigent que le nouveau-né soit testé pour un déficit en galactose-1-phosphate uridyl transférase.

Le traitement consiste à éliminer toutes les sources de galactose du régime alimentaire, en particulier le lactose, qui est une source de galactose présente dans tous les produits laitiers, y compris les formues pour les nourrissons à base de lait et dans un édulcorant présent dans nombre d’aliments. Une alimentation sans lactose évite l’intoxication aigue et élimine certaines manifestations (par ex. cataracte), mais ne peut pas éviter les déficits neuro-cognitifs. Nombre de patients nécessite une supplémentation en vitamines et en calcium. Pour le patient ayant un déficit en épimérase, une prise minimale de galactose est utile afin de garantir une supplémentation en UDP-galactose pour différents processus métaboliques.

Pathologies du métabolisme du fructose

Une carence en enzymes qui métabolisent le fructose peut être asymptomatique ou causer une hypoglycémie.

Le fructose est un monosaccharide qui est présent en concentrations élevées dans les fruits et le miel et est un constituant du saccharose et du sorbitol.

Carence en fructose 1-phosphate aldolase (aldolase B) : cette carence entraîne le syndrome de l’intolérance héréditaire au fructose. La transmission est autosomique récessive ; l’incidence est estimée à 1 naissance sur 20000. Les nourrissons sont sains tant qu’ils n’ingèrent pas de fructose ; ensuite, le fructose 1-phosphate s’accumule, entraînant une hypoglycémie, des nausées et des vomissements, des douleurs abdominales, des sudations, des tremblements, une confusion, une léthargie, des convulsions et le coma. L’ingestion prolongée de fructose peut générer une cirrhose, une détérioration mentale et une acidose tubulaire rénale proximale avec fuite urinaire de phosphate et de glucose.

Le diagnostic est suggéré par des symptômes en rapport avec une ingestion récente de fructose et est confirmé par induction de l’hypoglycémie par une perfusion de fructose, 200 mg/kg IV. Le diagnostic et l’identification des porteurs hétérozygotes du gène muté peuvent également être faits par analyse directe de l’ADN. Le traitement de la phase aigue consiste à prendre du glucose pour l’hypoglycémie ; le traitement à long terme est l’élimination du fructose, du sucrose et du sorbitol de l’alimentation. Nombre de patients développent une aversion naturelle envers la nourriture contenant du fructose. Le pronostic est excellent grâce à un traitement.

Carence en fructokinase : cette carence entraîne une élévation bénigne des taux de fructose dans le sang et l’urine (fructosurie bénigne). La transmission se fait sur un mode autosomique récessif ; l’incidence est de près de 1/130000 naissances. Cette affection est asymptomatique et est diagnostiquée fortuitement lorsqu’une substance non-glucose réductrice est détectée dans l’urine.

Carence en fructose-1,6-biphosphatase : cette carence met en jeu la néoglucogenèse et induit une hypoglycémie à jeun, une cétose et une acidose. Ce déficit peut être fatal chez le nouveau-né. La transmission se fait sur un mode autosomique récessif ; l’incidence est inconnue. La fièvre peut déclencher les épisodes. Le traitement de la phase aigue consiste en l’administration de glucose PO ou IV. La tolérance au jeûne s’améliore en général avec l’âge.

Pathologies du métabolisme du pyruvate

L’incapacité à métaboliser le pyruvate entraîne une acidose lactique et toute une série d’anomalies du SNC.

Le pyruvate est un substrat important dans le métabolisme glucidique.

Déficit en pyruvate déshydrogénase : le pyruvate déshydrogénase est un complexe multi-enzymatique responsable de la production d’acétyl CoA à partir du pyruvate pour le cycle de Krebs. Son déficit induit l’élévation du pyruvate et ainsi l’élévation des niveaux d’acide lactique. La transmission se fait sur un mode autosomique récessif ou lié à l’X.

Les manifestations cliniques ont une gravité variable mais comprennent : une acidose lactique, des malformations du SNC telles que des lésions kystiques du cortex cérébral, du tronc et des ganglions de la base, et d’autres manifestations post-natales d’atteinte du SNC comme un retard psychomoteur, une ataxie. Le diagnostic est confirmé par une étude enzymatique sur fibroblastes issus de biopsie cutanée, par biologie moléculaire ou les deux. Il n’y a aucun traitement clairement efficace, même si un régime alimentaire cétogène ou pauvre en hydrates de carbone et une supplémentation en thiamine dans le régime alimentaire peuvent être proposés pour certains patients.

Déficit en pyruvate carboxylase : la pyruvate carboxylase est une enzyme importante pour la néoglucogenèse à partir du pyruvate et de l’alanine générée dans le muscle. Le déficit peut être primitif ou secondaire à un déficit en holocarboxylase synthétase, en biotine ou en biotinidase ; l’hérédité pour les deux est récessive autosomique et toutes deux induisent une acidose lactique.

L’incidence du déficit primitif est <1/250000 naissances mais peut être plus important dans certaines populations amérindiennes. Un retard psychomoteur avec convulsions et spasticité sont les manifestations cliniques principales. Les anomalies biologiques comprennent une hyperammoniémie ; une acidose lactique ; une acidocétose ; des niveaux plasmatiques élevés de lysine, de citrulline, d’alanine et de proline ; une excrétion augmentée d’alpha-cétoglutarate. Le diagnostic est confirmé par étude enzymatique sur une mise en culture de fibroblastes issus de biopsie de peau.

Le déficit secondaire est cliniquement similaire, avec retard de croissance, épilepsie et d’autres aciduries organiques.

Il n’y a pas de traitement efficace, mais on recommande de prescrire à certains patients ayant une carence primitive et à tous ceux qui présentent des déficits secondaires une supplémentation de biotine de 5-20 mg PO 1 fois/j.

Autres troubles du métabolisme des hydrates de carbone

Le déficit en phosphoénolpyruvate carboxykinase diminue la néoglucogenèse et induit des symptômes et des signes semblables à ceux des formes hépatiques de glycogénose mais sans accumulation du glycogène hépatique.

Les autres comprennent celles en enzymes glycolytiques ou en enzymes de la voie du pentose phosphate. Comme exemples fréquents, on pet citer le déficit en pyruvate kinase et en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), qui peuvent toutes deux entraîner une anémie hémolytique. Le syndrome de Korsakoff-Wernicke est provoqué par un déficit partiel en transcétolase, qui est une enzyme de la voie du pentose phosphate qui exige de la thiamine comme cofacteur.

Pathologies du métabolisme des acides gras et du glycérol

Pathologies de la beta-oxydation

Déficit en chaîne moyenne acétyl déshydrogénase (MCADD)

Carence en chaîne longue hydroxyacyl-CoA déshydrogénase (LCHADD)

Déficit en chaîne très longue acyl-CoA déhydrogénase (VLCADD)

Acidose glutarique de type II

Pathologiess du métabolisme du glycérol

Pathologies lysosomales

Mucopolysaccharidoses (MPS)

Sphingolipidoses

Maladie de gaucher

Type I

Type II

Type III

Diagnostic et traitement

Maladie de Niemann-Pick

Patient de type A

Patient de type B

Diagnostic et traitement

Maladie de Stay-Sachs et maladie de Sandhoff

Maladie de Tay-Sachs

Maladie de Sndhoff

Maladi de Krabbe

Leucodystrophie métachromatique

Maladie de Fabry

Maladie de surcharge en esters du cholestérol et maladie de Wolman

Pathologies péroxisomales

Syndrome de Zellweger (ZS), adrénoleucodystrophie néonatale et maladie de Refsum infantile (IRD)

Chondrodysplasie rhizomélique ponctuée

Adrénoleucodystrophie liée à l’X

Maladie de Refsum adulte 

Publié dans Médecine officielle

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